Servier refuerza su posición como líder en la inhibición mutante de IDH con un nuevo IDH1 positivo

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05 de junio de 2023, 09:00 ET

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Los datos actualizados del estudio AGILE de fase 3 muestran una extensión adicional de la mediana de supervivencia general a 29,3 meses con TIBSOVO® (tabletas de ivosidenib) en combinación con azacitidina y confirman el beneficio continuo de TIBSOVO como tratamiento de primera línea de la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada

El análisis del estudio de expansión de Fase 1 identifica las características clínicas y moleculares de los pacientes con LMA con una respuesta excepcional a TIBSOVO

BOSTON, 5 de junio de 2023 /PRNewswire/ -- Servier, un líder en oncología comprometido con llevar la promesa del mañana a los pacientes que atendemos, presentó hoy datos actualizados de eficacia y seguridad del estudio AGILE de Fase 3 global de TIBSOVO® (tabletas de ivosidenib ) en combinación con la quimioterapia azacitidina para la leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada, y un nuevo análisis de la respuesta al tratamiento con TIBSOVO, un inhibidor de la enzima isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) mutada en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de 2023 de Oncología Clínica (ASCO). Como la primera terapia dirigida específica para la mutación de IDH1 que demostró una mejor supervivencia general (SG) en combinación con azacitidina en comparación con azacitidina más placebo, TIBSOVO también fue aprobado recientemente por la Comisión Europea como el primer inhibidor de IDH1 en Europa.

"Servier ha liderado la investigación y el desarrollo clínico de los inhibidores de la IDH como un enfoque terapéutico novedoso para una amplia gama de cánceres difíciles de tratar", dijo Susan Pandya, MD, vicepresidenta de Desarrollo Clínico y Directora de Oncología y Desarrollo Global del Metabolismo del Cáncer. Inmuno-Oncología, Servier. "Nos complace presentar nuevos datos en ASCO que demuestran aún más los importantes beneficios clínicos y de supervivencia del tratamiento de primera línea con TIBSOVO y azacitidina para pacientes con LMA con mutación IDH1".

El ensayo AGILE es un estudio doble ciego controlado con placebo de fase 3 global de TIBSOVO en combinación con azacitidina frente a azacitidina más placebo en adultos con LMA con mutación en IDH1 no tratada previamente que no eran elegibles para recibir quimioterapia intensiva. TIBSOVO en combinación con azacitidina demostró una mejora del triple en la mediana de SG (24 meses) en comparación con azacitidina más placebo (7,9 meses) como tratamiento de primera línea para la LMA con mutación IDH1 (HR: 0,44; p=0,0005). En los datos de seguimiento a largo plazo hasta junio de 2022, con una mediana de seguimiento de 28,6 meses, la mediana de SG fue de 29,3 meses (95 % IC 13,2, no alcanzado) para TIBSOVO en combinación con azacitidina vs 7,9 meses (95 % IC 4.1, 11.3) para placebo más azacitidina (HR 0,42 [0,27, 0,65]; p<0,0001 unilateral).

Los resultados actualizados adicionales incluyen:

"Las mutaciones de IDH1 se han explorado por su conexión con la biología de la enfermedad en varios tipos de cáncer, y los pacientes con AML con mutación de IDH1 se han enfrentado históricamente a un mal pronóstico y opciones de tratamiento limitadas si no son elegibles para quimioterapia intensiva", dijo Stephane de Botton, MD, PhD, Jefe de Desarrollo de Medicamentos en Leucemias Agudas en el Departamento de Hematología del Centro de Cáncer Gustave Roussy. "Estos resultados actualizados solidifican el sólido beneficio del tratamiento de primera línea con TIBSOVO en combinación con azacitidina en la extensión de la mediana de supervivencia general en más de cinco meses en comparación con el análisis inicial".

TIBSOVO en combinación con azacitidina demostró un perfil de seguridad consistente con los datos publicados previamente. Hubo menos eventos de fiebre neutropénica (27,8 % frente a 33,8 %) e infecciones (34,7 % frente a 51,4 %) con TIBSOVO en combinación con azacitidina que con azacitidina más placebo. Los eventos adversos que surgieron del tratamiento llevaron a la suspensión de TIBSOVO en combinación con azacitidina o azacitidina más placebo en el 26,4 % y el 25,7 % de los pacientes, respectivamente.

El estudio AGILE de fase 3 fue la base de la aprobación de la FDA para TIBSOVO en combinación con azacitidina para la LMA recién diagnosticada, y los resultados del estudio original se publicaron en el New England Journal of Medicine.

Además, se realizó un estudio de Fase 1 de escalada de dosis para evaluar las características clínicas y moleculares de los pacientes con LMA recidivante/refractaria con mutación IDH1 que lograron una respuesta excepcional al tratamiento con TIBSOVO.

De 179 pacientes con AML R/R que recibieron TIBSOVO en el estudio, 57 (31,8 %) lograron una respuesta completa (RC)/RC con recuperación hematológica parcial (RCh). De estos, 13 pacientes (22,8 % de los que respondieron, 7,3 % de la cohorte) lograron una respuesta excepcional, definida como una duración de la respuesta CR/CRh (DOCRCRh) sin trasplante de células madre hematopoyéticas de más de 12 meses, y ocho (14,0 % de los que respondieron , 4,5% de la cohorte) tenían un DOCRCRh de más de dos años. Los 13 respondedores excepcionales lograron una respuesta completa, con una mediana de DOCRCRh de 43 meses. Ningún paciente con DOCRCRh > 32 meses recayó.

Las características clínicas y moleculares entre los pacientes que lograron una respuesta excepcional incluyeron una carga mutacional baja, la falta de mutaciones en la vía del receptor de tirosina quinasa (RTK) y los impulsores canónicos de AML, y la coexistencia de mutaciones asociadas con la hematopoyesis clonal parece estar asociada con una respuesta excepcional.

"Con una tasa de supervivencia a cinco años de aproximadamente el 29,5 %, la gran mayoría de los pacientes no responden a la quimioterapia y progresan a AML recidivante/resistente al tratamiento. Además, hasta en el 10 % de los pacientes con AML, la mutación IDH1 contribuye al desarrollo de la leucemia aguda", dijo Eytan Stein, MD, Jefe del Servicio de Leucemia y Director del Programa para el Desarrollo de Fármacos en la Leucemia, División de Neoplasias Hematológicas del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Por estas razones, identificar las características de los pacientes que pueden responder a la terapia dirigida para la mutación IDH1 a través de pruebas moleculares es de gran importancia para la estrategia de tratamiento y el pronóstico".

TIBSOVO también está aprobado como la primera y única terapia dirigida para pacientes con colangiocarcinoma con mutación IDH1 previamente tratados.

TIBSOVO está actualmente aprobado en los EE. UU. como monoterapia para el tratamiento de adultos con LMA recidivante o refractaria con mutación de IDH1 y en monoterapia o en combinación con azacitidina para adultos con LMA con mutación de IDH1 recientemente diagnosticada que tienen ≥75 años o que tienen comorbilidades que impedir el uso de quimioterapia de inducción intensiva. TIBSOVO fue aprobado recientemente por la Comisión Europea como una terapia dirigida en dos indicaciones: en combinación con azacitidina para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada con una mutación de isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) R132 que no son elegibles recibir quimioterapia de inducción estándar; así como en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con mutación IDH1 R132 que fueron tratados previamente con al menos una línea previa de terapia sistémica. TIBSOVO también ha sido aprobado en los EE. UU. y Australia para pacientes con colangiocarcinoma con mutación IDH1 previamente tratados. TIBSOVO también está aprobado en China[i] para el tratamiento de pacientes adultos con LMA recidivante o refractaria que tienen una mutación IDH1 susceptible.

Acerca del ensayo NCT03173248 AGILE Fase 3 AMLEl ensayo AGILE es un ensayo clínico mundial, fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con placebo en combinación con azacitidina , en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) mutada en IDH1 no tratada previamente que no son candidatos para quimioterapia intensiva (≥75 años o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva). El criterio principal de valoración del estudio es la supervivencia libre de eventos (SSC), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento, la recaída de la remisión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El fracaso del tratamiento se define como la imposibilidad de lograr la remisión completa (RC) en la semana 24.

Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de RC, definida como la proporción de participantes que logran una RC; supervivencia general (SG), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa; tasa de RC y remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh), definida como la proporción de participantes que logran una RC o CRh; y tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como la tasa de RC, RC con recuperación hematológica incompleta (CRi) (incluida CR con recuperación plaquetaria incompleta [CRp]), remisión parcial (PR) y estado libre de leucemia morfológica (MLFS) .

Acerca de la leucemia mieloide aguda La leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) es la leucemia más común en la población adulta y afecta al 80 % de los adultos con leucemia1,2 La AML se caracteriza por la expansión clonal de células blásticas inmaduras en la sangre periférica y la médula ósea, lo que resulta en una eritropoyesis y una insuficiencia de la médula ósea.1,3,4 En los EE. UU., la incidencia supera los 20 000 casos por año, con una edad promedio al momento del diagnóstico de 65 años.1 La incidencia global de LMA aumentó en un 87,3 % entre 1990 y 2017, con una incidencia en hombres que en mujeres.5 El pronóstico general para los pacientes con AML es malo; la supervivencia relativa a cinco años es del 30,5 % (2012-2015).6 Sin tratamiento, la muerte generalmente se produce dentro de los meses posteriores al diagnóstico debido a una infección o hemorragia.2 Incluso con los tratamientos actuales, hasta el 70 % de los pacientes de ≥65 años morirán dentro de un año del diagnóstico.2

Acerca de Servier en OncologíaServier es un líder global en oncología enfocado en brindar un progreso terapéutico significativo para los pacientes a los que atiende. Dirigida por una fundación sin fines de lucro, Servier aborda la innovación con una visión a largo plazo, libre de la influencia de los inversores y la presión externa para perseguir objetivos monetarios a corto plazo.

Como líder en oncología, Servier ha acelerado significativamente su inversión en cánceres difíciles y difíciles de tratar, con más del 50 % de su investigación y desarrollo dedicados a brindar avances significativos en áreas de gran necesidad insatisfecha en toda la oncología con el potencial de cambiar la vida de los pacientes a los que atiende. Dentro de estas áreas, Servier es el líder en inhibición de IDH mutante, con el primer inhibidor de IDH mutante aprobado en los EE. UU. y la Unión Europea, y la compañía continúa impulsando la ciencia detrás de la inhibición de IDH mutante dirigida a lo largo de su cartera.

El compromiso de Servier con el progreso terapéutico guía su estrategia de colaboración. Si bien muchas empresas de la industria están reduciendo sus inversiones, Servier está activamente creando alianzas, completando adquisiciones, realizando acuerdos de licencia y entrando en nuevas asociaciones que pueden ayudar a acelerar el acceso a las terapias para los pacientes que lo necesitan. Con la experiencia comercial de la empresa, el alcance global, la experiencia científica y el compromiso con la excelencia clínica, Servier se dedica a llevar la promesa del mañana a los pacientes a los que atiende.

Contacto de prensaServierNathan Mellor[email protected]

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TIBSOVO INFORMACIÓN E INDICACIONES DE SEGURIDAD IMPORTANTES PARA PACIENTES DE EE. UU. INDICACIONES

TIBSOVO es un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) indicado para pacientes con una mutación susceptible de IDH1 detectada mediante una prueba aprobada por la FDA con:

Leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada

LMA recidivante o refractaria

Colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico

INFORMACION DE SEGURIDAD IMPORTANTE

ADVERTENCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIACIÓN EN AML Los pacientes tratados con TIBSOVO han experimentado síntomas del síndrome de diferenciación, que puede ser fatal. Los síntomas pueden incluir fiebre, disnea, hipoxia, infiltrados pulmonares, derrames pleurales o pericárdicos, aumento rápido de peso o edema periférico, hipotensión y disfunción hepática, renal o multiorgánica. Si se sospecha síndrome de diferenciación, inicie terapia con corticosteroides y monitoreo hemodinámico hasta la resolución de los síntomas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de diferenciación en AML: En el estudio de combinación AG120-C-009, el 15 % (11/71) de los pacientes con AML recién diagnosticada tratados con TIBSOVO más azacitidina experimentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación se asocia con una rápida proliferación y diferenciación de las células mieloides y puede poner en peligro la vida o causar la muerte. Los síntomas del síndrome de diferenciación en pacientes tratados con TIBSOVO incluyeron leucocitosis no infecciosa, edema periférico, pirexia, disnea, derrame pleural, hipotensión, hipoxia, edema pulmonar, neumonitis, derrame pericárdico, erupción cutánea, sobrecarga de líquidos, síndrome de lisis tumoral y aumento de creatinina. De los 11 pacientes con LMA recién diagnosticada que experimentaron síndrome de diferenciación con TIBSOVO más azacitidina, 8 (73 %) se recuperaron. El síndrome de diferenciación ocurrió tan pronto como 3 días después del inicio de la terapia y durante el primer mes de tratamiento.

En el ensayo clínico de monoterapia AG120-C-001, el 25 % (7/28) de los pacientes con LMA recién diagnosticada y el 19 % (34/179) de los pacientes con LMA recidivante o refractaria tratados con TIBSOVO experimentaron el síndrome de diferenciación. De los 7 pacientes con LMA recién diagnosticada que experimentaron el síndrome de diferenciación, 6 (86 %) pacientes se recuperaron. De los 34 pacientes con LMA recidivante o refractaria que experimentaron síndrome de diferenciación, 27 (79 %) pacientes se recuperaron después del tratamiento o después de la interrupción de la dosis de TIBSOVO. El síndrome de diferenciación ocurrió tan pronto como 1 día y hasta 3 meses después del inicio de TIBSOVO y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante.

Si se sospecha síndrome de diferenciación, inicie dexametasona 10 mg IV cada 12 horas (o una dosis equivalente de un corticosteroide oral o IV alternativo) y control hemodinámico hasta la mejoría. Si se observa leucocitosis no infecciosa concomitante, iniciar tratamiento con hidroxiurea o leucaféresis, según esté clínicamente indicado. Disminuya los corticosteroides y la hidroxiurea después de la resolución de los síntomas y administre corticosteroides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer con la interrupción prematura del tratamiento con corticosteroides y/o hidroxiurea. Si los signos y/o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides, interrumpa TIBSOVO hasta que los signos y síntomas ya no sean graves.

Prolongación del intervalo QTc: Los pacientes tratados con TIBSOVO pueden desarrollar prolongación del intervalo QT (QTc) y arritmias ventriculares. El uso concomitante de TIBSOVO con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (p. ej., medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos triazólicos, antagonistas de los receptores 5-HT3) e inhibidores de CYP3A4 puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Realizar el seguimiento de electrocardiogramas (ECG) y electrolitos. En pacientes con síndrome de QTc largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva o anomalías electrolíticas, o en aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, puede ser necesario un control más frecuente.

Interrumpa TIBSOVO si el QTc aumenta a más de 480 mseg y menos de 500 mseg. Interrumpa y reduzca TIBSOVO si el QTc aumenta a más de 500 mseg. Suspenda permanentemente TIBSOVO en pacientes que desarrollen una prolongación del intervalo QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Síndrome de Guillain-Barré: El síndrome de Guillain-Barré puede desarrollarse en pacientes tratados con TIBSOVO. Supervise a los pacientes que toman TIBSOVO para detectar la aparición de nuevos signos o síntomas de neuropatía motora y/o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales, parestesias o dificultad para respirar. Suspender TIBSOVO de forma permanente en pacientes diagnosticados con síndrome de Guillain-Barré.

REACCIONES ADVERSAS

INTERACCIONES CON LA DROGAS

Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4: Reduzca la dosis de TIBSOVO con inhibidores fuertes de CYP3A4. Supervise a los pacientes para detectar un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.

Inductores fuertes de CYP3A4: Evite el uso concomitante con TIBSOVO.

Sustratos CYP3A4 sensibles: Evite el uso concomitante con TIBSOVO.

Fármacos que prolongan el intervalo QTc: Evite el uso concomitante con TIBSOVO. Si la administración conjunta es inevitable, controle a los pacientes para detectar un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.

LACTANCIA

Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas en niños amamantados, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con TIBSOVO y durante 1 mes después de la última dosis.

Consulte la información de prescripción completa, incluido el RECUADRO DE ADVERTENCIA para pacientes con AML

*Servier tiene un acuerdo de colaboración y licencia exclusivo con CStone para el desarrollo y comercialización de TIBSOVO (tabletas de ivosidenib) en China continental, Taiwán, Hong Kong, Macao y Singapur.

I Aprobación NDA condicional para esta indicación de NMPA. En China continental, Taiwán, Hong Kong, Macao y Singapur,

1. Vakiti A, Mewawalla P, Wood SK. Leucemia mieloide aguda. En: Stat Pearls. Publicación de StatPearls; 2022. Consultado el 19 de enero de 2023. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507875/.

2. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Leucemia mieloide aguda: revisión exhaustiva y actualización de 2016. Cáncer de sangre J. 2016;6(7):e441-e441. doi:10.1038/bcj.2016.50

3. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Leucemia mieloide aguda. Longo DL, ed. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-1152. doi:10.1056/NEJMra1406184

4. Licht JD, Sternberg DW. La patología molecular de la leucemia mieloide aguda. Hematología. 2005;2005(1):137-142. doi:10.1182/educación-2005.1.137

5. Yi M, Li A, Zhou L, Chu Q, Song Y, Wu K. Análisis de la carga mundial y los factores de riesgo atribuibles de la leucemia mieloide aguda en 195 países y territorios entre 1990 y 2017: estimaciones basadas en la carga mundial de la enfermedad estudio 2017. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2020;13(1):72. doi:10.1186/s13045-020-00908-z

6. Instituto Nacional del Cáncer. Leucemia mieloide aguda: datos estadísticos sobre el cáncer. Consultado el 19 de enero de 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html

FUENTE Farmacéutica Servier