Un trasplante de células madre en el útero para la alfa talasemia

Stephanie se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de California en Los Ángeles en 2019 y ha escrito para Discover Magazine,...

Cuando los futuros padres se reúnen con Billie Lianoglou, consejera genética de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), a menudo es la primera vez que escuchan sobre la alfa talasemia. La enfermedad genética recesiva surge de la eliminación de los genes que codifican la globina alfa, un componente vital de la hemoglobina fetal y adulta.

Estos fetos se enferman en el embarazo. Cuando [ellos] no están produciendo glóbulos rojos que funcionan, los fetos se vuelven hipóxicos. No tienen oxígeno. El oxígeno no va al hueso y tejido en desarrollo. – Billie Lianoglou, Universidad de California, San Francisco

Las personas sanas suelen tener cuatro copias del gen de la globina alfa: dos de mamá y dos de papá. Si a las personas les faltan una o dos copias del gen, parecen estar perfectamente bien, pero están ligeramente anémicas. La falta de dos genes de globina alfa confiere protección contra la malaria, por lo que llevar esta deleción de globina alfa es común en lugares donde la malaria es endémica, incluidos África, el sudeste de Asia, el sur de China, el Medio Oriente y algunas áreas del Mediterráneo (1). Pero, si un feto carece de los cuatro genes de globina alfa, no puede producir hemoglobina funcional.

Estos fetos se enferman en el embarazo. Cuando [ellos] no están produciendo glóbulos rojos que funcionan, los fetos se vuelven hipóxicos. No tienen oxígeno. El oxígeno no va al hueso y tejido en desarrollo. – Billie Lianoglou, Universidad de California, San Francisco

"A menudo, cuando las familias reciben este diagnóstico, lo primero que escuchan de sus proveedores es que se trata de una condición fatal", dijo Emma Canepa, gerente del programa de ensayos clínicos en UCSF y una de las colegas de Lianoglou.

Sin embargo, suministrar al feto glóbulos rojos que funcionen puede prevenir este resultado. En los últimos treinta años más o menos, los médicos han dado cada vez más fetos con alfa talasemia glóbulos rojos sanos a través de transfusiones en el útero (IUT), lo que les permite sobrevivir hasta el nacimiento. Pero no todos los médicos conocen esta opción de tratamiento, y muchos se preocupan por cómo la IUT podría afectar el desarrollo futuro del niño. Además, IUT solo trata los síntomas de la alfa talasemia; cuando los niños nacen, todavía necesitan transfusiones de sangre mensuales por el resto de sus vidas.

Con experiencia en medicina materno-fetal y alfa talasemia en particular, los investigadores de la UCSF y sus colaboradores han establecido un registro de pacientes con alfa talasemia para estudiar los efectos a largo plazo de IUT. Basándose en el éxito de IUT en el tratamiento de fetos con alfa talasemia, se han embarcado en un ensayo clínico innovador para tratar de curar la alfa talasemia mientras el feto aún está en el útero, lo que podría revolucionar lo que significa tratar enfermedades fetales.

Antes de que un embrión tenga un corazón para bombearlos, los primitivos glóbulos rojos compuestos de hemoglobina embrionaria transportan oxígeno hacia y desde los tejidos en desarrollo. Esta hemoglobina temprana, que consiste en dos subunidades de globina zeta y dos épsilon, tiene una mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina adulta (2). Esto asegura que el embrión reciba suficiente oxígeno de los glóbulos rojos de su madre para convertirse en un feto sano.

Después de las primeras ocho semanas de gestación, la hemoglobina fetal (dos subunidades de globina alfa y gamma cada una) reemplaza a la hemoglobina embrionaria. En la talasemia alfa, donde no hay subunidades de globina alfa que se asocien con la globina gamma, las subunidades de globina gamma se adhieren entre sí en grupos de cuatro para formar una forma no funcional de hemoglobina llamada hemoglobina de Bart (3).

"Tiene una afinidad infinita por el oxígeno, lo que significa que se une al oxígeno y nunca se suelta, por lo que los tejidos nunca reciben oxígeno", dijo Elliott Vichinsky, hematólogo y líder del Centro de Talasemia y Células Falciformes del Norte de California en el Hospital Pediátrico Benioff de la UCSF en Oakland. "Muy raramente uno sobrevive hasta el nacimiento sin intervención, y aquellos que lo hacen a menudo han sufrido daños hipóxicos irreversibles".

Si los padres no saben que son portadores de alfa talasemia, es difícil diagnosticar inmediatamente a un feto con alfa talasemia. Por lo general, el primer síntoma es la hidropesía fetal, la hinchazón o acumulación anormal de líquido en los tejidos fetales, como el hígado, el bazo o el corazón.

"Deductivamente al revés, [los médicos] se darían cuenta, 'Oh, tal vez los padres son portadores'. Y luego comenzarán a evaluar a los padres para determinar si son portadores, luego les ofrecerán una amniocentesis, y todo eso lleva semanas y semanas de tiempo de espera", dijo Lianoglou. "El bebé se está enfermando cada vez más".

Durante mucho tiempo, los médicos no tenían tratamiento para la alfa talasemia. Solo podían ofrecer asesoramiento genético y prevención de embarazos. Una vez que los médicos diagnosticaron a un feto con talasemia alfa, el estándar de atención fue la interrupción del embarazo.

Había familias que ya habían pasado por un par de abortos espontáneos [debido a la alfa talasemia] y vieron lo que estaba pasando en la beta talasemia. Dijeron: 'Si mi bebé pudiera tener esa calidad de vida ahora, quiero tener el embarazo'. - Elliott Vichinsky, UCSF Benioff Children's Hospital Oakland

Como hematólogo en UCSF Benioff Children's Hospital Oakland a principios de la década de 1990, Vichinsky notó que a medida que la inmigración del sudeste asiático comenzaba a aumentar en los Estados Unidos y especialmente en el norte de California, más y más pacientes con talasemia llegaban a su puerta.

Muchos de sus pacientes tenían la enfermedad genética relacionada beta talasemia, que resulta de la pérdida del gen de la globina beta. Dos subunidades de globina alfa y dos subunidades de globina beta forman la hemoglobina adulta, que los niños comienzan a producir poco después del nacimiento. Debido a que la beta globina solo se necesita para producir hemoglobina adulta, los niños con beta talasemia sobreviven a la gestación, pero necesitan transfusiones de sangre cada tres o cuatro semanas una vez que nacen. Si bien la beta talasemia requiere atención de por vida, se puede sobrevivir.

"Había familias que ya habían pasado por un par de abortos espontáneos [debido a la alfa talasemia], y vieron lo que estaba sucediendo en la beta talasemia. Dijeron: 'Si mi bebé pudiera tener esa calidad de vida ahora, quiero tener la embarazo'", dijo Vichinsky. Razonó que tal vez la IUT permitiría que los fetos con alfa talasemia sobrevivieran al embarazo y se convirtieran en niños que pudieran controlar sus afecciones con transfusiones de sangre periódicas.

IUT es el pan y la mantequilla de la terapia fetal. "Es como la primera terapia fetal y, sinceramente, si tienes un lugar que se hace llamar centro de tratamiento fetal, por lo general eso es lo que pueden hacer", dijo Lianoglou.

Albert William Liley, médico e investigador sénior del National Women's Hospital, realizó el primer IUT exitoso en 1963 para tratar a un feto con enfermedad hemolítica, que ocurre cuando las células inmunitarias maternas atraviesan la placenta y atacan a los glóbulos rojos fetales (4). En 1981, los científicos mejoraron la técnica transfundiendo sangre directamente a la vena umbilical en lugar de al abdomen como había hecho Liley (5,6). A mediados de la década de 1990, los médicos, incluido Vichinsky, comenzaron a usar la IUT para tratar la alfa talasemia (7,8).

Debido a que la talasemia alfa es una condición relativamente rara en los Estados Unidos, muchos médicos no saben que la IUT es una opción de tratamiento potencial para estos pacientes. "Todavía hoy, las personas se comunicarán con nosotros para averiguar si su paciente es elegible para una transfusión, por lo que todavía se necesita algo de educación para la comunidad de obstetricia y medicina materno-fetal con respecto al valor de las transfusiones para este diagnóstico", dijo Lianoglou.

Durante los últimos treinta años, los informes anecdóticos de cómo los fetos tratados con IUT para la talasemia alfa se desarrollaron cuando eran niños han sido generalmente positivos. Sin embargo, "no se ha reunido una serie realmente grande para mostrar el valor de esta intervención", dijo Lianoglou, por lo que ella y sus colegas establecieron un registro de pacientes con talasemia alfa para hacer precisamente eso.

Lianoglou junto con Tippi Mackenzie, investigadora de medicina materno-fetal y cirujana pediátrica en el Hospital Pediátrico Benioff de la UCSF y su Centro de Tratamiento Fetal, recopilaron datos de sus pacientes en la UCSF y de médicos que tratan la talasemia alfa en todo el mundo. Contaron cuántas IUT recibió cada feto y qué tan temprano en la gestación las recibió (9). Luego evaluaron cómo esos factores afectaron los resultados del desarrollo neurológico de los niños más adelante en la vida.

Cuando te dicen que tu bebé va a morir, y luego tienes un bebé que está muy bien... es muy diferente de lo que esperabas. Mi teoría es que tu impresión de su calidad de vida es bastante impresionante porque pensaste que no tendrían una vida. – Billie Lianoglou, Universidad de California, San Francisco

"Pudimos demostrar que esos niños que recibieron dos o más transfusiones, todos tienen un puntaje promedio normal, lo que resulta, ¡eso es lo que quieres! No puedes hacer que todos vayan a Harvard", se rió Lianoglou.

Lo que más intrigó a Lianoglou fue que los padres de los niños que habían recibido IUT por alfa talasemia calificaron la calidad de vida de sus hijos mejor que los padres de niños con otras afecciones crónicas e incluso los padres de niños sanos de la misma edad.

"Cuando te dicen que tu bebé va a morir, y luego tienes un bebé que está muy bien... es muy diferente de lo que esperabas. Mi teoría es que tu impresión de su calidad de vida es bastante impresionante porque pensaste que lo harían". No tengo una vida", dijo Lianoglou.

Si bien estos niños todavía necesitan transfusiones de sangre mensuales, el IUT que recibieron como fetos les ha permitido crecer y convertirse en niños felices y prósperos. "Es un milagro", dijo Vichinsky. "Son niños normales".

Lianoglou agregó: "Pasamos de terminar porque pensamos que sería malo tener datos para decir: 'Bueno, si no terminas, hay esperanza'. Y para los pacientes que no encuentran la terminación como un curso aceptable, merecen una opción y esperanza".

IUT ha hecho de la alfa talasemia un diagnóstico de supervivencia, pero Mackenzie, Vichinsky y sus equipos en UCSF no querían detenerse ahí. Al usar IUT como punto de partida y aprovechar una peculiaridad única del sistema inmunitario fetal, estos investigadores pueden haber encontrado una manera de curar esta enfermedad incluso antes de que nazca el niño.

Un feto con alfa talasemia puede sobrevivir hasta el término con IUT, pero la única forma de curar completamente la enfermedad es con un trasplante de células madre después de que nazca el niño.

"Un trasplante de médula ósea tradicional tiene riesgos complicados, que incluyen encontrar un donante [y] el riesgo de enfermarse gravemente debido a la ablación de su sistema inmunitario", dijo Lianoglou. Los científicos estiman que solo alrededor del 30 por ciento de las personas tienen un donante compatible, e incluso en ese grupo, todavía existe la posibilidad de que el cuerpo rechace las células madre del donante (10).

Para agravar ese riesgo, los médicos a menudo usan quimioterapia para matar las células de la médula ósea del paciente con trastornos para hacer espacio para las células sanas del donante. La quimioterapia también suprime el sistema inmunitario del paciente, lo que permite que las células del donante se injerten en la médula ósea más fácilmente. A muchas personas que tienen un donante compatible no se les recomienda someterse a quimioterapia porque las altas dosis de quimioterapia necesarias para el injerto pueden provocar toxicidad grave en los órganos.

Una forma de superar los riesgos asociados con la quimioterapia y la falta de un donante compatible perfecto sería darle al receptor un trasplante de células madre antes de que su sistema inmunitario madure por completo y antes de que su médula ósea se llene con sus propias células madre, es decir, durante la gestación. .

Al comprender ese matiz en el sistema inmunitario fetal, propusieron que utilizar a la madre como donante de células madre optimizaría potencialmente este protocolo. Estás trasplantando células a las que el feto ya está potencialmente expuesto y puede que ya tenga tolerancia inducida. – Billie Lianoglou, Universidad de California, San Francisco

En 1953, los investigadores descubrieron que el sistema inmunitario de un feto podía tolerar la introducción de células extrañas, lo que sugiere que los trasplantes de células madre hematopoyéticas en el útero podrían corregir enfermedades genéticas antes de que nazca un niño (11). Hasta ahora, los trasplantes de células madre en el útero solo han tenido éxito completo en enfermedades en las que el feto carece de un sistema inmunitario funcional: el síndrome de linfocitos desnudos y la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (SCID) (12-14).

Las principales barreras para un trasplante exitoso de células madre en el útero son los sistemas inmunitarios materno y fetal. Trabajando en ratones, Mackenzie y su equipo descubrieron que las células T maternas son los principales antagonistas de las células madre del donante que intentan establecerse en la médula ósea del feto (15). Sin embargo, notaron que si las células del donante coincidían con las células de la madre, se injertaban en la médula ósea fetal mucho más fácilmente y el sistema inmunitario fetal toleraba las células por completo. En un estudio de seguimiento, Mackenzie y su equipo descubrieron que las células T reguladoras fetales conducen a la tolerancia de las células maternas (16).

"Al comprender ese matiz en el sistema inmunitario fetal, propusieron que utilizar a la madre como donante de células madre optimizaría potencialmente este protocolo", dijo Lianoglou. "Estás trasplantando células a las que el feto ya está potencialmente expuesto y a las que ya puede haber inducido tolerancia".

Con base en esta tolerancia materno-fetal única, Mackenzie y su equipo iniciaron un ensayo clínico de fase 1 para evaluar la seguridad de una IUT de células madre maternas al mismo tiempo que una transfusión de glóbulos rojos, el tratamiento estándar de IUT, para tratar fetos con alfa talasemia.

La alfa talasemia, agregó Lianoglou, "es una afección que ya requiere que usted intervenga y acepte el riesgo de esa intervención. Entonces, en realidad es un apoyo: está dando glóbulos rojos, pero también les dará células madre maternas. "

Cuando lanzaron su ensayo clínico en 2016, Mackenzie y su equipo, que incluye a Canepa, Lianoglou y Vichinsky, entre muchos otros expertos en trasplantes de médula ósea y medicina materno-fetal, tuvieron dificultades para encontrar pacientes con alfa talasemia para inscribirlos.

"Realmente fue solo una cuestión de alcance, alcance, alcance y recordarle a la gente que estamos aquí", dijo Canepa. "Parece que llegamos a un punto de inflexión en los últimos años en el que la gente sabe de nosotros, lo cual es asombroso... A menudo recibimos correos electrónicos de un proveedor cuando tienen una familia que creen que podría regresar con este diagnóstico".

A veces, las familias que anteriormente tuvieron un embarazo afectado por alfa talasemia o que están teniendo otro embarazo que creen que puede estar afectado se comunican directamente con el equipo de investigación de Mackenzie.

Una vez que las familias tienen un diagnóstico confirmado de alfa talasemia, Mackenzie y su equipo conversan con ellos a través de una videollamada sobre el ensayo clínico y si podrían estar interesados ​​en participar. Después de esa llamada, las familias a menudo se suben a un avión y llegan a UCSF en tan solo uno o dos días.

"Mientras más pronto lleguen las familias y consideren participar, se piensa que más efectiva será la terapia potencial", dijo Canepa. "Ciertamente puede ser un torbellino".

Cuando llegan las familias, se reúnen con todos los especialistas involucrados en el ensayo clínico y la madre se somete a una serie de pruebas de detección para asegurarse de que sea seguro para ella y su feto participar en el ensayo. Los investigadores tratan a los fetos entre las semanas 18 y 26 de embarazo. Antes de las 18 semanas, el procedimiento puede poner en riesgo el embarazo, y después de las 26 semanas, el feto puede requerir más células madre para un tratamiento exitoso de las que los médicos pueden recolectar de la madre. Si el equipo cree que es seguro seguir adelante y el paciente está de acuerdo, entonces los investigadores programan a la madre para el trasplante de células madre lo antes posible.

El día del trasplante de células madre es un gran día, dijo Canepa. “Tuvimos uno en el que comenzamos a las siete de la mañana y el equipo no salió del hospital hasta las dos de la mañana de ese mismo día. Hay mucha espera para que se haga el procesamiento y que las celdas estén listas. "

Las mujeres embarazadas generalmente no son elegibles para servir como donantes de células madre porque el proceso de recolección de células madre puede provocar sangrado, lo que podría poner a las madres en riesgo de anemia. Durante la recolección de médula ósea, el equipo recolecta la mayor cantidad posible de células madre de la madre para darle al trasplante la mayor probabilidad de éxito sin causar demasiado sangrado.

Después de administrar las células madre maternas y la sangre a través de una IUT al feto, las madres continuarán recibiendo IUT regularmente cada dos o tres semanas hasta el nacimiento. Cuando nace el niño, los investigadores recolectan la sangre del cordón umbilical del niño para ver cuántas de las células de la madre se injertan con éxito en la médula ósea del feto. También buscan evidencia de que el sistema inmunitario del bebé todavía tolera las células de su madre.

Hasta ahora, Mackenzie y su equipo han inscrito y tratado a seis pacientes. Esperan inscribir a 10 pacientes en total en el ensayo.

"Cinco han nacido. Uno va a nacer la próxima semana", dijo Lianoglou. Pero, dijo, "con los casos que hemos transfundido hasta ahora, no ha habido una cura".

Si bien algunas de las células madre maternas se injertaron en la médula ósea del feto, los niños no produjeron suficiente hemoglobina sana a partir de las células madre de su madre, dijo Vichinsky. Estos niños, sin embargo, todavía tienen tolerancia inmunológica a las células de su madre. Esta tolerancia significa que los investigadores pueden repetir el trasplante de células madre con las células madre de la madre incluso después de que nazca el niño.

"El objetivo es poder ofrecer un trasplante de refuerzo", dijo Lianoglou. "El bebé ya ha sido tolerado por las células de la madre. Ha tenido algo de exposición y luego la madre podría volver a ser donante".

Debido a que estos niños ya toleran las células madre de sus madres, el procedimiento para preparar la médula ósea de los niños para más células madre maternas requerirá muy poca quimioterapia, lo que hace que el procedimiento sea mucho más seguro que un trasplante de médula ósea estándar. El equipo de investigación aún no ha administrado estos trasplantes de refuerzo, pero Vichinsky dijo que esperan comenzarlos pronto.

"Además del ensayo clínico para el trasplante de células madre, estamos explorando la posibilidad de expandir las indicaciones para ese ensayo más allá de la talasemia alfa para otras afecciones que puedan beneficiarse, como la anemia de Fanconi, por ejemplo, o la talasemia beta", dijo Lianoglou. Mackenzie y su equipo también están trabajando en terapias génicas que podrían administrar en el útero como otro enfoque para curar la alfa talasemia.

Para el equipo de investigación, el aspecto más gratificante de trabajar en este ensayo clínico ha sido conocer a las familias y, finalmente, a los propios niños una vez que nacen.

"Constantemente recibimos fotos de estos bebés a medida que crecen y prosperan, y poder verlos y ser parte de eso es realmente muy especial", dijo Canepa. "Tanto los que eligen participar como los que eligen no hacerlo, aprendemos algo de cada familia que entra por nuestras puertas. Son absolutamente increíbles".

Stephanie se unió a Drug Discovery News como editora asistente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de California en Los Ángeles en 2019 y ha escrito para Discover Magazine,...

Edición de junio de 2023